Organisateur: Dr Alain
CAPPELLE Expert:
Dr Yves LEGOUX
La préménopause: commence vers 17-18
ans, quand les cycles sont ovulatoires, jusqu'à
environ 35-37 ans. La périménopause: à partir de
35-37 ans, chute phénomènale des follicules (
2 Millions de fol. à la naissance, 3-400 000 à
la puberté (consommation de 300 à 500
follicules chaque mois), 25 000 à 37 ans, 2-3 000
à 50 ans, ménopause à - de 1 000;
à ce moment il n'y a plus de sécrétion
estrogénique de l'ovaire ). En
périménopause il y a une
altération progressive de la qualité des
ovocytes (37 ans à 40 ans ) d'où grossesses
plus difficiles (env. 47 % d'ovocytes porteurs d'anomalies
chromosomiques ) . Pas de signes clinique, mais l'Inhibine (
hormone sécrétée par la granulosa des
follicules) , en relation avec le nombre de follicules, est
moins sécrétée, inhibe moins la FSH qui
s'élève en début de cycle. (Chute de la
réussite des FIV après 37 ans ).Puis 2
périodes se profilent: d'abord l'insuffisance
lutéale, puis la période charnière
d'hypoestrogénie. L'insuffisance
lutéale: Raréfaction des
follicules, baisse du taux d'inhibine,
élévation de la FSH dans une période de
+ en + longue du cycle, d'où altération de la
maturation des follicules en 1° partie de cycle. Les
fol. seront moins matures, maturation
accélérée, plus gros. Il y a un
raccourcissement de la phase lutéale qui est de moins
bonne qualité. Il va y avoir une insuf. de
progestérone en phase lutéale.
Mastodynie, un peu irritable, anxiété,
insomnie, jambes douloureuses avant les régles,
gonflement du ventre, d'abord quelques jours puis de + en +
longtemps dans le cycle. A ce moment on peut
donner un progestatif ( Utrogestan ® x 2
)pour soulager ces symptomes (inactif pour
régulariser les cycles). Puis l'aggravation se poursuit. La prise de poids
s'opère: rétention liquidienne, diminution de
la masse musculaire qui consommait le plus en terme de
métabolisme de base, augmentation de la masse
graisseuse. Les règles se rapprochent
(progestérone sécrétée en
moindre quantité et moins longtemps). Les cycles sont
plus estrogéniques, ce qui stimule plus la muqueuse
utérine, et les règles seront plus abondantes
et plus rapprochées. Il faudra prescrire un
progestatif plus puissant, controlant mieux la muqueuse
utérine, et pas encore trop agressif ( Duphaston
®) sans effet natriurètique. On peut adjoindre un
traitement symptomatique (insuf. veineuse (vasculotrope),
oedème cyclique idiopathique (aldactone ®),
magnésuim pour la composante psychique. Si les
mastodynies prédominent, il faut des progestatifs
ncore un peu plus puissants (Surgestone ®,
Lutényl ®, Lutéran ® É). ces
norpregnanes ont un effet antigonadotrope dès 15 j.
de traitement. Pour avoir une action sur le sein, il faut
mettre en route le traitement dès le 10°
11° jour du cycle. L'action se fait plus par l'effet
antigonadotrope que par l'effet progestatif lui
même. La 2° partie de la
périménopause, c'est la période
charnière, celle qui pose le plus de
problèmes. Physiologiquement, l'inhibine baisse de + en +, la
FSH est très élevée (son dosage est
inutile, car le taux est très instable, la clinique
doit primer), la progestérone est très basse.
Sur l'hypothalamus, elle est inhibitrice de la
pulsatilité des gonadotrophines. Étant
effondrée, les gonadotrophines
accélèrent leur pulse. Donc, on a un double
effet sur l'ovaire, d'accélération des pulses
de GNRH donc des sécrétions de FSH, LH, et une
augmentation de la FSH. L'ovaire qui n'a plus beaucoup de
follicules, est hyperstimulé, or les follicules ne
sont pas matures, avec des recepteurs
"déréglés", mais certains conservent
une bonne réceptivité. Ces derniers vont
être hyperstimulés, et vont déclencher
des kystes. C'est ainsi que l'on voit beaucoup de
kystes dans cette période charnière, des
hyperestrogénies absolues. On a des périodes
d'hypoestrogénie et
d'hypoprogestéronémie, et sur ce
fond,emergeront des pics d'hyperestrogenie, avec des
poussées de muqueuse utérine, des
hémorragies après 2-3 mois
d'aménorrhée.
Cliniquement ce sont des signes d'hypoestrogénie:
asthénie, dépression, mauvais sommeil,
prise de poids. La durée de cette période
est variable, de quelques mois à quelques
années. La solution à cette
période est le freinage-substitution. On
freine le cycle avec un norprégnane (progestatif
antigonadotrope) bien tolérés sur le plan
métabolique (cholestérol) et tensionnel, Émais
responsables parfois de prise pondérale par
l'intermédiaire non de l'action progestative, mais de
la stimulation de l'appétit. On a moins de
problèmes en donnant ces progestatifs 20 jours
plutôt que 15 jours ( effet de
l'hyperestrogénie qui persiste un peu + l'effet du
progestatif ). Les ovaires sont mis au repos, pas de pic
oestrogenique, pas de kystes, on obtient une contraception.
Inconvénient, ces progestatifs sont atrophiants sur
l'endomètre, ce qui provoque des saignement
anarchiques. La Surgestone ® agit beaucoup sur la
muqueuse utérine, avec un risque non
négligeable de saignement ( une fois sur 4). Le
Luteran ® ( 1 matin et soir ) ne necessite pas l'ajout
d'estrogène; Pas de saignement pendant la
durée du traitement, mais pas de règles non
plus ( 7 fois sur 10). On peut aussi utiliser le Lutenil
® avec une petite dose d'estrogène (le minimum
possible: 1 pression ou 2 d'Oestreva ® (1/3 de dose par
pression)) car il peut y avoir une estrogénie
résiduelle source d'inconvénients (Protocole
Christian Jamin ).Dans ce dernier cas les règles
existent. Il faut noter qu'une dose d'estrogène chez
une femme peut avoir un impact de 1 à 4 selon
l'individu. D'où la difficulté d'adaptation de
ce type de traitement. Ces protocoles permettent de faire la
jonction avec la ménopause: 20 j progestatif + 10
à 15 j d'estradiol, puis on dose la FSH pour
diagnostiquer la ménopause ( que l'on camoufle ). Il
y a un effet bénéfique des progestatifs
même sur les bouffées de chaleur, sur l'os
(étude Rigaud avec Surgestone ®). Il existe des
recepteurs à la progestérone sur l'os, ainsi
que des récepteurs aux androgènes. On dose
donc la FSH le 7° jour de l'arrêt du traitement.
Si la FSH est remontée, on est en ménopause.
Soit on abandonne ce protocole, et on prend un traitement de
la ménopause, soit on fait un protocole test au
progestatif, on attend un mois, puis on donne 10 j. de
progestatif ( Duphaston ®) par mois. tant qu'on obtient
des règles et que la femme n'est pas
génée par des symptomes de
ménopause. La Ménopause. Bouffées de chaleur,
sécheresse vaginale, asthénie,
dépression, douleurs diffuses, maux de tête,
douleurs pelviennes, É.Le traitement va être mis
en place
- Historique: 1970: La première
indication du traitement de la ménopause était
l'ostéoporose; traitement estrogénique
pur (Prémarin ®)
1975: Smith montre qu'il y a
une augmentation du nombre des cancers de l'endomètre
directement proportionnelle au nombre de boites de Premarin
® vendues. Questions?
1982: Flower prouve que les estrogènes sont responsables des
cancers de l'endomètre, si on les donne
seuls.. Frein brutal des prescriptions.
1983 et 88: Whitehead, Lobo
prouvent qu'en ajoutant des progestatifs ont supprime le
risque induit de cancer de
l'endomètre. Avec 7 jours de ttt progestatif,
on obtient 4% d'hyperplasie résiduelle de
l'endomètre, avec 10 jours, 2%, et avec 12 jours, il
n'y a plus d'hyperplasie résiduelle. Donc il faut au
minimum 12 j de ttt progestatif, le mieux étant 14
jours.( Il y tout de même 15% des cancers de
l'endomètre qui surviennent sur des endomètres
atrophiques (mauvais pronostic)). Reprise des
prescriptions.
1989: Apparaissent alors les
bénéfices
cardiovasculaires (Sullivan, Grushof) . 5 à 10
% des femmes se traitent. Le bénéfice est
d'autant plus interessant que les femmes ont déja des
sténoses coronariennes (risque relatif de 0,44, 0,59,
0,37 selon les études). Ceci relance
l'intérêt du traitement.
Troisième risque de la ménopause, risque de
cancer du sein. On est toujours incapable de le chiffrer. Le
ttt de la ménopause est il dangereux pour ce cancer?
Les éléments dont on dispose actuellement ne
permettent en aucun cas d'incriminer
l'hormonothérapie (Avril
97). Pourtant, il y a une petite augmentation de
l'incidence des cancers du sein avec le temps ( le risque
relatif augmente à 1,1, 1,2, 1,3 après 12 ans,
15 ans de ttt). En réalité, ces cancers sont
souvent hormonodépendants, dépistés
plus tôt, et de meilleur pronostic. La
mortalité n'est pas accrue, et la qualité de
vie est nettement meilleure.Il n'est donc pas
justifié actuellement de se préoccuper de ce
risque de cancer du sein pour prescrire un traitement
hormonal, par ailleurs très bénéfique.
Il y a 4% de décès par cancer du sein, 18% par
les autres cancers, et 53% par maladies cardiovasculaires.
1991, 1993, des équipes
suédoises (Anderson, Amuson,É) montrent que les
progestatifs peuvent induire des cancers du sein. A partir
de là, on a estimé que moins on donnait de
progestatif, mieux c'était. S'il n'y a pas d'uterus,
il n'y a pas lieu d'en donner. Autre étude (Dupond,
Page ) Chez les femmes à risque, celles qui ont des
hyperplasies atypiques, on a une réduction du rique
de cancer du sein, par rapport aux femmes non
traitées. On peut donc traiter les femmes à
risque, puisque le risque vital n'est pas augmenté,
même plutôt diminué. La grossesse et
l'allaitement protègent du cancer du sein. Car ils
réduisent la susceptibilité des cellules aux
oncogènes, car plus différenciées. Le
Raloxifène va remplacer le Tamoxifène, car
sans action sur l'endomètre. Après
l'intérêt pour l'os, l'avantage pour l'appareil
cardiovasculaire, l'absence de risque prouvé pour le
sein, on en arrive à l'intérêt pour les
maladies "nerveuses".
1997: A Sidney, on s'est
aperçu que le ttt de la ménopause avait un
intérêt majeur pour les démences séniles et
l'Alzheimer. 60% des démences séniles
sont des Alzheimer, 5% des femmes de 65 ans en sont
atteintes, 20% après 80 ans. Il y a des recepteurs
aux estrogènes dans l'hyppocampe (région
centralisatrice de la mémoire à long terme).En
traitant on doit diminuer de plus de 50% le risque de
maladie d'Alzheimer. De plus ce traitement va potentialiser
les traitements existants, comme la Tacrine. Il y a
inhibition de la production de substance amyloide, qui
"enchasse" l'hyppocampe, augmentation de la vascularisation,
effet antioxydant, É.Il y a donc une nouvelle motivation
pour prescrire ce traitement. On peut commencer le ttt quand on veut (60 ans, 70
ansÉ) Pour être efficace sur l'os il faut 60
picogrammes /ml d'estradiol. Étant donné la
grande variabilité de sensibilité et de
tolérance d'une personne à l'autre, il semble
logique d'adapter la posologie en fonction de la
tolérance, en cherchant bien sur la dose la plus
proche de 50 pg. Chez la personne un peu agée, il
faut débuter à des petites doses. S'il y a un
utérus, on met un progestatif 14 j, s'il n'y en a
pas, on n'en met pas. Le mieux, c'est de commencer le plus
tôt possible, car la perte de l'os survient avant
même la ménopause ( on peut compenser avec les
progestatifs 20 j / 28), et qu'elle est très rapide
dans les 3 ans qui suivent. Les biphosphonates ont fait la
preuve de leur efficacité sur 3 ans. Les phytoestrogènes (en particulier du soja )
diminuent lecancer du sein et de l'endomètre.
Ils ont des effets dissociés. Le soja a des effets
estrogéniques sur certains tissus, mais par sa
transformation dans l'intestin, avec des composés
(isoflavones), il va avoir des effets dissociés sur
le sein et sur l'endomètre. Blocage des effets
mitogènes par plusieurs sortes d'actions
enzymatiques. L'apport des phytoestrogènes est tout
à fait intéressant. Pour l'endomètre, l'echographie endovaginale
est le meilleur marqueur pour dépister les cancers de
l'endomètre. Si la muqueuse fait plus de 8 mm
d'épaisseur, danger!, De plus on est sur qu'il n'y a
pas de danger au dessous de 4 mm. Entre 4 et 8 mm, il faut
surveiller. Au dessus de 8 mm, hystéroscopie,
curetage, il faut vérifier. Le doppler couleur permet
de vérifier la vascularisation de l'endomètre
hyperplasique.Pronostic du k de l'endomètre: survie
à 5 ans de 95% pour les stade 1, 65% pour les stade
2. Au delà, il prend le pronostic de n'importe quel
cancer. Les phytoestrogènes ont une action sur
l'endomètre comme dit plus haut, (mais aussi sur
l'os!) Effet anticancereux. Pour le sein, rien de neuf. Le risque cardiovasculaire augmente d'un facteur 2
après la ménopause. Sur les lipides il y a
augmentation de l'HDL avec les estrogènes, diminution
de la lipoproteine a, É, cela participe à
moitié pour le bénéfice
cardiovasculaire; le reste est du à l'action sur
l'endothélium vasculaire. Une étude
récente de Rosano montre que l'administration
sublinguale de 17 ß-estradiol à des femmes
ménopausées présentant un angor
d'effort amèliore la tolérance à
l'effort de façon sensiblement identique à la
trinitrine. Pb annexes: l'HTA, le ttt ferait plutôt
baisser la TA, mais parfois le ttt favorise des
poussées idiosyncrasiques de TA. Dans ces rares cas
là, le ttt est contrindiqué. On a toujours
intérêt à associer des ttt
spécifiques à celui de la ménopause,
pour chaque pathologie.( ttt ménopause et
biphosphonate, ttt ménopause et Tacrine, ttt HTA,
É) Les seules contrindications au ttt substitutif sont
les accidents cardiovasculaires
récents, et les thromboses. Thrombose
veineuse profonde, recente, et à fortiori si embolie
pulmonaire: C I absolue de principe et définitive.
Thrombose veineuse profonde ancienne mais
récidivante, idem. Thrombose veineuse profonde
ancienne unique, c'est au cas par cas. On tente de petites
doses d'estrogènes percutanés. Enfin l'Alzheimer, le ttt permet une
amélioration des performances de la mémoire.
